Ученые обнаружили молекулярный переключатель, который помогает раковым клеткам избежать гибели

Исследователи выявили активируемый стрессом механизм контроля, который помогает клеткам рака молочной железы изменять активность генов, чтобы выживать и расти.

Клетки часто сталкиваются с воздействием окружающей среды, которое может нанести им вред или даже привести к гибели. Чтобы выжить, они быстро меняют активность генов, чтобы сформировать защитную реакцию. Раковые клетки сталкиваются с этой проблемой ещё чаще, потому что они растут в микросреде, в которой выжить естественным образом сложно. Несмотря на это, они продолжают развиваться, активируя гены, которые способствуют образованию более крупных опухолей или позволяют им распространяться в другие части тела.

_{Похоже, что раковые клетки обладают неожиданным способом пересмотра своих генетических приоритетов, когда условия становятся угрожающими. Исследователи связывают эту способность с реакцией на стресс в виде изменения основного регулятора транскрипции, который перенаправляет активность генов на обеспечение устойчивости и роста. Источник: SciTechDaily.com}

До сих пор было неясно, как именно раковые клетки превращают неблагоприятные условия в преимущество. Исследователи из Рокфеллеровского университета предположили, что ответ кроется в том, как механизм транскрипции распознаёт стресс и регулирует свою активность. В ходе их работы был выявлен молекулярный переключатель в клетках рака молочной железы, который перенаправляет экспрессию генов на рост и устойчивость к стрессу.

Исследование, опубликованное в журнале Nature Chemical Biology, открывает новые многообещающие возможности для разработки методов лечения рака.

«Этот ранее неизвестный механизм на уровне транскрипции помогает раковым клеткам выживать в стрессовых условиях, поэтому воздействие на него может нарушить ключевой механизм выживания, на который полагаются некоторые виды рака, — говорит первый автор исследования Ран Лин, научный сотрудник Лаборатории биохимии и молекулярной биологии Рокфеллеровского университета. — Это ещё один пример того, как фундаментальные исследования могут открыть многообещающие терапевтические возможности».

«Мы обнаружили, что этот молекулярный переключатель управляется универсальным комплексом транскрипции, который обычно требуется для всех генов, кодирующих белки, — говорит Роберт Родер, руководитель лаборатории. — Но самым неожиданным оказалось то, что его отдельные субъединицы можно использовать для выполнения нескольких физиологических функций, в том числе функции, которая позволяет раковым клеткам выживать и расти в условиях сильного стресса».

Услуги транскрипции

РНК полимераза II, также известная как Pol II, — это фермент, отвечающий за транскрипцию генов, кодирующих белки, в эукариотических клетках. Родер открыл Pol II несколько десятилетий назад. Она часто работает вместе с комплексом Mediator, большим коактиватором транскрипции, состоящим из 30 субъединиц, и запускает процесс транскрипции, в результате которого образуется зрелая РНК. Дополнительные изменения могут происходить в результате посттранскрипционных модификаций, которые влияют на экспрессию генов.

Одной из важных субъединиц комплекса Mediator является MED1. Этот компонент необходим для правильной работы Pol II во многих типах клеток, в том числе при эстроген-рецептор-положительном раке молочной железы (ER+ РМЖ), который является одной из наиболее распространённых форм рака молочной железы.

Предыдущее исследование ER+ рака молочной железы, проведённое в лаборатории Роудера, показало, что взаимодействие рецепторов эстрогена с MED1 приводит к активации генов — настолько сильной, что она может сделать неэффективными многообещающие противораковые препараты. Эти результаты заставили Лин задуматься о том, играет ли MED1 какую-то роль в том, что раковые клетки выживают и даже процветают в стрессовых условиях.

_{Планшеты для культивирования клеток в лаборатории Роудера, где учёные недавно изучали экспрессию генов при раке молочной железы. Фото: Лори Чертофф/ Рокфеллеровский университет}

Лин решила выяснить, ацетилирован ли MED1. Ацетилирование — это биохимическая модификация, при которой к белку присоединяется ацетильная группа, что может изменить его функцию. Ацетилирование всё чаще рассматривается как фактор, влияющий на развитие опухолей, метастазирование и лекарственную устойчивость.

Установив, что MED1 действительно подвергается ацетилированию, он решил выяснить, как эта модификация влияет на его функцию, особенно в условиях клеточного стресса. Клетки подвергали различным видам стресса, включая гипоксию (недостаток кислорода), окислительный стресс и тепловой стресс.

Изменение ацетилов

Они обнаружили, что в условиях стресса белок под названием SIRT1 удаляет ацетильные группы из обычного MED1. Такое «деацетилирование» позволяет MED1 более эффективно взаимодействовать с Pol II, что приводит к повышению вероятности активации защитных генов.

Они также создали мутантную форму MED1, в которой отсутствовали шесть специфических участков ацетилирования, что делало её неспособной к ацетилированию. Затем они ввели этот мутантный белок в клетки рака молочной железы ER+, в которых с помощью CRISPR был удалён эндогенный MED1.

Они обнаружили, что независимо от того, как происходила деацетиляция MED1 — в стрессовых условиях или путём лишения его способности к ацетилированию, — клетки рака молочной железы с деацетилированным MED1 образовывали более быстрорастущие и устойчивые к стрессу опухоли.

«Наша работа показывает, что ацетилирование и деацетилирование MED1 действуют как регуляторный переключатель, который помогает раковым клеткам перепрограммировать транскрипцию в ответ на стресс, поддерживая как выживаемость, так и рост, — говорит Лин. — При раке, особенно при ER+ раке молочной железы, этот путь может быть задействован или усилен для поддержки аномального роста и выживаемости. Мы надеемся, что эти открытия помогут в разработке лекарств, особенно для лечения рака молочной железы и, возможно, других злокачественных новообразований, которые зависят от перепрограммирования генов под воздействием стресса».

«Этот регуляторный путь MED1, по-видимому, является частью более широкой парадигмы, в рамках которой ацетилирование регулирует факторы транскрипции, — добавляет Родер. — Наша более ранняя работа, посвященная p53, помогла установить этот принцип. Дальнейшее изучение этих базовых механизмов позволит нам выявить пути, которые в конечном итоге можно будет использовать в терапевтических целях».

Ссылка:

«Деацетилирование MED1 IDR контролирует гены, реагирующие на стресс, посредством рекрутирования РНК-полимеразы II» Ран Лин, Янь Мо, Дуглас Барроуз, Вэньбинь Мэй, Такаси Оникубо, Цзяньфэн Сунь, Чжиго Чжан, Эффи Апостолоу, Сохаил Ф. Тавазои и Роберт Г. Родер, 23 октября 2025 г., Nature Chemical Biology. DOI: 10.1038/s41589-025-02035-7